Vol. 28/2019 Nr 57
okładka czasopisma Child Neurology
powiększenie okładki
Informacje o Pismie

NEUROLOGIA DZIECIĘCA

Pismo Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych

PL ISSN 1230-3690
e-ISSN 2451-1897
DOI 10.20966
Półrocznik

RANKING
Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego: 11
Index Copernicus: 80,00



Powrót

Dysregulacja szlaku mTOR i rola rapamycyny i jej analogów w leczeniu chorób neurologicznych


mTOR pathway dysregulation and the role of rapamycin and its derivatives in management of neurological disorders




1Szpital Pediatryczny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie, Oddział Kliniczny Psychiatrii
2Szpital Pediatryczny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie, Klinika Neurologii Dziecięcej

https://doi.org/10.20966/chn.2015.48.337
Neurol Dziec 2015; 24, 48: 9-13
Pełen tekst artykułu PDF Dysregulacja szlaku mTOR i rola rapamycyny i jej analogów w leczeniu chorób neurologicznych



STRESZCZENIE
Szlak mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) odgrywa zasadniczą rolę w regulacji proliferacji, wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek. W układzie nerwowym uczestniczy nie tylko w rozwoju komórek nerwowych, ale także jest niezbędny do prawidłowego przebiegu procesów uczenia się i formowania pamięci. Dysregulacje szlaku mTOR obserwujemy w takich chorobach neurologicznych jak stwardnienie guzowate, padaczka, nowotwory OUN, choroby neurodegeneracyjne oraz choroby neurorozwojowe. Artykuł omawia rolę zaburzeń szlaku mTOR w patogenezie powyższych jednostek chorobowych oraz próby zastosowania w ich leczeniu inhibitorów mTOR - rapamycyny (sirolimusu) i jej analogów.

Słowa kluczowe: mTOR, inhibitory mTOR, rapamycyna, ewerolimus, stwardnienie guzowate, padaczka, guzy SEGA, choroby neurodegeneracyjne


ABSTRACT
mTOR (mammalian target of rapamycin) pathway plays an essential role in regulating the proliferation, growth, maturation and differentiation of cells. In the nervous system it is involved not only in the development of nerve cells, but is also necessary for the proper process of learning and memory formation. mTOR pathway dysregulation is observed in variety of neurological diseases such as tuberous sclerosis complex, epilepsy, CNS tumors, neurodegenerative diseases and neurodevelopmental disorder. The article discusses the role of the mTOR pathway dysfunction in the pathogenesis of these diseases and attempts to apply mTOR inhibitors - rapamycin (sirolimus) and its derivatives in their treatment.

Key words: mTOR, mTOR inhibitors, rapamycin, everolimus, tuberous sclerosis, epilepsy, SEGA tumors, neurodegenerative disease


PIŚMIENNICTWO
[1] 
Fingar D.C., Blenis J.: Target of rapamycin (TOR): an integrator of nutrient and growth factor signals and coordinator of cell growth and cell cycle progression. Oncogene 2004; 23: 3151-3171.
[2] 
Hay N., Sonenberg N.: Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004; 18: 1926-1945.
[3] 
Martin D.E., Hall M.N.: The expanding TOR signaling network. Curr Opin Cell Biol 2005; 17: 158-166.
[4] 
Perycz M., Świech Ł., Makilak A., et al.: mTOR w fizjologii i patologii układu nerwowego. Postępy Biol. Kom. 2007, 34: 511-525.
[5] 
Dan H.C., Sun M., Yang L., et al.: Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor complex by phosphorylation of tuberin. J Biol Chem 2002; 277: 35364-35370.
[6] 
Inoki K., Li Y., Zhu T., et al.: TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signaling. Nat Cell Biol 2002; 4: 648-657.
[7] 
Tee A.R., Manning B.D., Roux P.P., et al.: Tuberous sclerosis complex gene products, Tuberin and Hamartin, control mTOR signaling by acting as a GTPase-activating protein complex toward Rheb Curr Biol 2003; 13: 1259-1268.
[8] 
Zoncu R., Efevan A., Sabitini D.M.: mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12: 21-35.
[9] 
Dazert E., Hall M.N.: mTOR signaling in disease. Current Opin Cell Biol 2011; 23: 744-755.
[10] 
Wong M.: Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Pathways in Neurological Diseases Biomed J. 2013; 36: 40-50.
[11] 
Wiencke R., Fackler I., Lisenmaier U., et al.: Antitumoral activity of rapamycin in renal angiomiolipoma associated with tuberous sclerosis complex, Am J Kidney Dis 2006; 48: 27-29.
[12] 
Franz D.N., Balousova E., Sparagana S., et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 125-32.
[13] 
Schwartz R.A., Fernández G., Kotulska K., et al.: Tuberous sclerosis complex: advances in diagnosis, genetics and management. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 189-202.
[14] 
Sadowski K., Kotulska-Jóźwiak K., Jóźwiak S.: Rola of mTOR inhibitors in epilepsy treatment. Pharmacol Reports 2015; 67: 636-646.
[15] 
Koenig M.K., Hebert A.A., Roberson J., et al.: Topical rapamycin therapy to alleviate the cutaneous manifestations of tuberous sclerosis complex: a double-blind, randomized, controlled trial to evaluate the safety and efficacy of topically applied rapamycin. Drugs R D 2012; 12: 121-126.
[16] 
Kotulska K, Borkowska J, Jóźwiak S. Case report: Possible Prevention of Tuberous Sclerosis Complex Lesion. Pediatrics 2013; 132: 239-242
[17] 
Krueger D.A., Care M.M., Holland K., et al.: Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in Tuberous Sclerosis. N Engl J Med. 2010; 363: 1801-1811.
[18] 
Kotulska K., Chmielewski D., Borkowska J., et al.: Long-term effect of everolimus on epilepsy and growth in children under 3 years of age treated for subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol 2013; 17: 479-485.
[19] 
Zeng L., Xu L., Gutmann D.H., Wong M.: Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of Tuberous Sclerosis Complex. Ann Neurol 2008; 63: 444-453.
[20] 
Zeng L.H., Rensing N.R., Wong M.: The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci 2009; 29: 6964-6972.
[21] 
Kotulska K., Jurkiewicz E., Domańska-Pakieła D., et al.: Epilepsy in newborns with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol 2014; 18: 714-721.
[22] 
Li X.Y., Zhang L.Q., Zhang X.G., et al.: Association between AKT/mTOR signaling and malignancy grade of human gliomas. J Neurooncol 2011; 103: 453-458.
[23] 
Nkashima M., Saitsu H., Takei N., et al.: Somatic mutations in the mTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb. Ann Neurol 2015; 78: 375-386.
[24] 
Cai Z., Chen G., He W., et al.: Activation of mTOR: a culprit of Alzheimer’s disease? Neuropsychiatric Disease and Treatment 2015; 11: 1015-1030.
[25] 
Erlich S., Alexandrovich A., Shohami E., et al.: Rapamycin is a neuroprotective treatment for traumatic brain injury. Neurobiol Dis. 2007; 26: 86-93.
[26] 
Haemel A.K., O’Brian A.L., Teng J.M.: Topical rapamycin: a novel approach to facial angiofibromas in tuberous sclerosis. Arch Dermatol 2010; 146: 715-718.
[27] 
Talos D.M., Sun H., Zhou X., et al.: The interaction between early life epilepsy and autistic-like behavior consequences: a role for the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways. PloS ONE 2012; Address: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0035885
[28] 
Raffo E., Coppola A., Ono T., et al.: A pulse rapamycin therapy for infantile spasm and associated cognitive decline. Neurobiol Dis 2011; 43: 322-329.
[29] 
Troca-Marin J.A., Alves-Sampaio A., Montesinos M.L.: Deregulated mTOR-mediated translation in intellectual disability. Prog Neurobiol 2012; 96: 268-272.
[30] 
Sharma A., Hoeffer C.A., Takayasu Y., et al.: Dysregulation of mTOR signaling in fragile X syndrome. J Neurosci 2010; 30: 694-702.
[31] 
Troca-Marin J.A., Alves-Sampaio A., Montesinos M.L.: An increase in basal BDNF provokes hyperactivation of the Akt mammalian target of rapamycin pathway and deregulation of local dendritic translation in a mouse model of Down’s syndrome. J Neurosci 2011; 31: 9445-9455.
[32] 
Ricciardi S., Boggio E.M., Grosso S., et al.: Reduced AKT/mTOR signaling and protein synthesis dysregulation in a Rett syndrome animal model. Hum Mol Genet 2011; 20: 1182-1196.
[33] 
Bandhyopadhyay U., Cuervo A.M.: Chaperone-mediated autophagy in aging and neurodegeneration: lessons from alpha-synuclein. Exp Gerontol 2007; 42: 120-128.
[34] 
Ravikumar B., Vacher C., Berger Z., et al.: Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease. Nat Genet 2004; 36: 585-595
[35] 
Berger Z., Ravikumar B., Menzies F.M., et al.: Rapamycin alleviates toxicity of different aggregate-prone proteins. Hum Mol Genet 2006; 15: 433-442.
[36] 
Zhou J., Blundell J., Ogawa S., et al.: Pharmacological inhibition of mTORC1 suppresses anatomical, cellular, and behavioral abnormalities in neural-specific Pten knock-out mice. J Neurosci 2009; 29: 1773-1783.
[37] 
Malagelada C., Jin Z.H., Jackson-Lewis V., et al.: Rapamycin protects against neuron death in in vitro and in vivo models of Parkinson’s disease. J Neurosci 2010; 30: 1166-1175.
[38] 
Kotulska K., Jóźwiak S.: Polskie standardy postępowania leczniczego w stwardnieniu guzowatym. Klinika Pediatr 2015, 23: 7105-7111.
Powrót
 

Najczęsciej pobierane
Semiologiczna i psychiatryczna charakterystyka dzieci z psychogennymi napadami rzekomopadaczkowymi
Neurol Dziec 2018; 27, 55: 11-14
Autyzm dziecięcy – współczesne spojrzenie
Neurol Dziec 2010; 19, 38: 75-78
Obraz bólów głowy w literaturze pięknej i poezji na podstawie wybranych utworów
Neurol Dziec 2016; 25, 50: 9-17

Narzędzia artykułu
Manager cytowań
Format:

Scholar Google
Artykuły aut.:Dębkowska AE
Artykuły aut.:Jóźwiak S

PubMed
Artykuły aut.:Dębkowska AE
Artykuły aut.:Jóźwiak S


Copyright © 2017 by Polskie Towarzystwo Neurologów Dziecięcych